Sommaire
L’ÉVOLUTION DE L’OBÉSITÉ : L’ORIGINE A LA MI-MIOCÈSE
Prix Theodore E. Woodward
Johnson RJ, Andrews P, Benner SA, Oliver W.
Trans Am Clin Climatol Assoc. 2010; 121: 295–308.
Traduction libre, incluant les errata des auteurs (n’apparaissant pas sur le pdf source).
ABSTRACT
Tous les êtres humains ont une double tare. La première est qu’ils n’ont pas la capacité de synthétiser la vitamine C à cause d’une mutation de la L-gulono-gamma-lactone oxydase qui a eu lieu au cours de l’Eocène. La seconde est que les humains subissent une élévation de leurs taux sériques d’acide urique en raison d’une mutation de l’uricase qui a eu lieu au milieu du Miocène. Dans cet article, nous examinons l’hypothèse que ces mutations ont en commun l’induction d’un stress oxydatif qui peut avoir eu des effets nécessaires à la survie en renforçant les effets du fructose dans l’augmentation des réserves de graisse. Le fructose est le principal élément nutritif des fruits qui étaient l’aliment de base des premiers primates. Mais cette nourriture est probablement devenue moins disponible pendant le refroidissement global qui a eu lieu au moment de ces mutations. Cependant, dans la société moderne, la consommation de fructose, principalement sous la forme de sucres ajoutés, a grimpé en flèche, tandis que la consommation de fruits naturels, riches en vitamine C, a baissé. Nous suggérons que c’est l’interaction de ces changements génétiques avec le régime qui est responsable de l’épidémie d’obésité d’aujourd’hui. Par conséquent, nous suggérons que l’hypothèse de Neel du ‘gène économique‘ (Neel’s thrifty gene hypothesis) est appuyée par ces nouvelles connaissances sur les mécanismes de régulation du métabolisme du fructose.
En 1962, l’anthropologue James Neel a proposé que l’adaptation génétique de nos ancêtres à la famine aurait pu être responsable d’une sélection naturelle prédisposant l’homme moderne à l’obésité et au diabète lorsque la profusion alimentaire est arrivée (1). Bien que l’hypothèse a été initialement bien accueillie, l’impossibilité d’identifier les gènes spécifiques à cette hypothèse a refroidit l’enthousiasme pour cette hypothèse. En outre, sur la base des équations développées par Haldane (2), on a fait valoir que si les changements génétiques avaient eu lieu il y a plus de 2 millions d’années (Ma), alors tout le monde devrait être porteur des gènes et tout le monde serait obèse (3). Par conséquent, cela a conduit un certain nombre de chercheurs à s’interroger sur la validité de cette idée.
Dans ce court article, nous revisitons l’hypothèse de Neel et faisant le pari que nos ancêtres ont subi une adaptation génétique majeure non pas une fois, mais au moins deux fois au cours de notre évolution, et que les changements primaire ont engendré des mutations impliquées dans la mise en sommeil des gènes responsables de la synthèse de vitamine C et de la dégradation de l’acide urique, respectivement. En effet, tous les humains ont cette double inactivation, ce qui a entraîné des mutations qui se sont produites dans l’Éocène et le Miocène, respectivement. Nous avons émis l’hypothèse que c’est la perte fonctionnelle de ces gènes, et non pas le gain de gènes prodiabétique, qui a apporté un rôle clé dans la survie dans les temps ancestraux. En outre, ces mutations ne conduisent pas directement à l’obésité, mais elles augmentent le risque d’obésité et du diabète en réponse à des groupes spécifiques de produits alimentaires, et que c’est l’interaction génétique et l’environnement qui est le moteur de l’épidémie de l’obésité et du diabète aujourd’hui. Ironiquement, malgré la croyance générale que la survie est associée à une augmentation de la capacité antioxydante (4), nous suggérons que c’est l’inverse : la capacité d’augmentation du stress oxydatif, qui est associée à une survie parmi les premiers hominidés.
L’ARRÊT DE L’URICASE POUR LES HUMAINS
L’acide urique est un produit métabolique issu du métabolisme des purines et qui est généré à partir de la xanthine par l’enzyme xanthine oxydoréductase (XOR). Pour la plupart des mammifères, l’acide urique en un allantoïne qui est dégradé par l’enzyme uricase (urate oxydase), amenant des niveaux sériques relativement faibles d’acide urique dans la circulation (0,5 à 2,0 mg/dl). Toutefois, les humains, les grands et petits singes, manque d’uricase et par conséquence ont une uricémie supérieure. Des études génétiques ont suggéré que tous les hominoïdes (singes) avaient initialement une perte progressive de l’activité de l’uricase à cause à des mutations dans la région promotrice, mais que des mutations silencieuses et distinctes sont survenues dans les branches du grand singe/humain il y a environ 15 et 9,8 Ma, respectivement (5). Les études sur les singes ont également montré une réduction de l’activité de l’uricase hépatique par rapport à d’autres mammifères (6), et certains singes du Nouveau monde présentent une plus grande élévation de l’uricémie sérique suggérant qu’ils ont subit des mutations indépendantes de l’uricase (7). La nature parallèle des mutations suggère que la perte de l’uricase a été associée à un avantage dans la sélection naturelle générale pour les primates vivant dans le Miocène (23 à 5 Ma).
La conséquence d’une perte de l’uricase est une augmentation de l’acide urique sérique (uricémie). Des études réalisées au zoo de San Diego ont montré des niveaux sériques d’acide urique de l’ordre de 2,5 à 3,5 mg/dl chez les singes manquant d’uricase (8). De même, nous avons constaté que les niveaux d’acide urique chez les Indiens Yanomami, vivants dans des conditions indigènes, avaient des niveaux sériques d’acide urique du même ordre (9). Ceci suggérerait que l’uricémie des premiers hominoïdes ayant subit cette mutation était probablement dans l’ordre de grandeur de 2 à 4 mg/dl.
INTERACTION ENTRE LA MUTATION URICASE AVEC UN RÉGIME
En revanche, les niveaux sériques d’acide urique sont plus élevés dans les sociétés occidentales, ce qui peut être partiellement attribuée à l’alimentation spécifique. Par exemple, la goutte, qui est un marqueur de substitution pour un taux acide urique élevé, est apparue comme une maladie commune chez les personnes riches et généralement obèses aux 18ème et 19ème siècles en Angleterre. La prévalence de la goutte a continué à augmenter en Europe et aux États-Unis au cours du siècle dernier. Les niveaux sériques d’acide urique ont également été en hausse, avec des niveaux moyens> 5,5 mg/dl chez les femmes et > 6,0 mg/dl chez les hommes de nos jours (8). En effet, il n’est pas rare que les individus aient des niveaux d’acide urique > 8,5 mg/dl.
De même, la prévalence de la goutte était faible dans la plupart des populations autochtones avant l’introduction du régime alimentaire occidental, y compris chez les aborigènes d’Australie, l’Indien Maori, et chez la plupart des peuples indigènes (8). Cependant, après l’introduction du régime alimentaire occidental, une hausse marquée du niveau d’acide urique avec une prévalence accrue de la goutte a été observée. L’hyper-uricémie et la goutte sont aussi rares dans les communautés rurales, mais ont fortement augmenté suite à la migration de personnes vers les villes ou dans les collectivités où l’alimentation occidentale était dominante (8).
La raison pour laquelle les niveaux sériques d’acide urique sont élevés dans les sociétés occidentales pourrait concerner en partie à l’alimentation. Les purines ont toujours été considérées comme la principale source d’acide urique, mais une autre source commune est le fructose. Le fructose est un sucre simple qui est présent dans les fruits et le miel, mais qui est également présent dans le sucre de table (saccharose, un disaccharide qui contient des quantités égales de glucose et de fructose). Aux États-Unis, une autre source importante de fructose est le sirop de maïs riche en fructose (HFCS), qui est un édulcorant généré par la dégradation enzymatique du sirop de maïs et qui se trouve couramment dans la proportion de 55 % de fructose et 45 % de glucose. Étant donné que les purines provoquent l’augmentation du taux d’acide urique (xanthine, figure 1), le fructose augmente l’acide urique comme conséquence du métabolisme du seul fructose dans lequel se produit une déplétion transitoire de l’ATP en lien avec la d’AMP (10). L’AMP désaminase est également stimulée, ce qui entraîne la blocage du métabolisme des nucléotides qui bloquent l’acide urique, ce qui élève ce dernier au niveau intracellulaire et dans la circulation (11).
Étant donné que les deux régimes alimentaires hauts en purines (généralement riche en protéines) et et haut en fructose sont associés à un risque accru pour l’hyper-uricémie et la goutte (12, 13), la question se pose de savoir lequel de ces régimes pourraient contribué à la hausse de la concentration sérique de l’acide urique qui a été observée au cours des 100 dernières années. A cet égard, on a observé une diminution progressive de l’apport en protéines (viande rouge, pas de baisse sur les autres viandes) aux États-Unis au cours des dernières décennies (14). En revanche, il y a eu une augmentation remarquable de la consommation de sucres ajoutés, d’une moyenne de 1,8-2 kilos de sucre par an en 1700 au Royaume-Uni et aux États-Unis, à plus de 50 kilos par an aujourd’hui (15). Parmi certaines populations, la consommation de sucre ajouté est encore plus élevée. Par exemple, une étude de 8e année a montré que 40 % de l’alimentation est composée de sucre chez les grands consommateurs. Dans l’étude NHANES (2003-2006), nous avons constaté que 25 % de la population a consommé plus de 130 g de fructose par jour, ce qui équivaut à environ 50 kilos de sucre par an (16), soit 20 à 30% de l’apport énergétique global. Des niveaux aussi élevés ont également été observés dans plus de 50% des sujets obèses à Mexico dans une étude clinique récente (M. Madero, communication personnelle). Ainsi, certaines personnes ingèrent plus de 25 fois la quantité moyenne de sucre que ce qui était ingéré il y a seulement 300 ans. À son tour, l’augmentation de l’apport en fructose a été trouvée être associée à une élévation sérique de l’acide urique dans la majorité des études (13, 17) mais pas toutes (18).
ACIDE URIQUE : UN FACTEUR DE SURVIE DES PREMIERS HOMINOÏDES ?
La perte de l’uricase a probablement eu lieu (selon les calculs) vers le milieu du Miocène, soit environ 15 Ma. Ce fut une période où nos premiers ancêtres hominidés vivaient principalement en Europe, en Asie et en Afrique. La plupart des preuves suggère que les premiers hominidés vivaient dans les forêts tropicales humides et que le principal aliment de base était le fruit, pour lequel le constituant principal d’énergie est le fructose. Au cours de la mi-Miocène il y a eu un refroidissement global qui affecta négativement la faune et la flore locales, et cela s’est traduit par une perte des forêts tropicales remplacées par des forêts de feuillus, en particulier en Eurasie. Le développement des climats saisonniers a entraîné des périodes de pénurie alimentaire périodique en Europe, provocant la réduction progressive de la population des primates à des concentrations de quelques habitats isolés. À la fin du Miocène, il n’existe aucune preuve qu’il restait des humanoïdes vivant en Europe. Toutefois, les données paléoanthropologiques suggèrent qu’un singe de l’Europe a pu migrer vers l’Afrique pour devenir l’ancêtre des grands singes et des humains (19, 20) modernes. Nous avons émis l’hypothèse que c’était pendant l’époque Européenne que la mutation de l’uricase a eu lieu, et que la combinaison d’un bénéfice de survie réel avec une population peu nombreuse et isolée géographiquement, a permis son émergence rapide et le remplacement universel dans la petite population de survivant (21). Comment une mutation de l’uricase offrirait l’avantage de survie aux premiers hominidés ?
Des études récentes suggèrent que le fructose n’est peut-être pas qu’une source d’énergie, mais pourrait avoir des effets métaboliques spécifiques qui peuvent aider à augmenter les réserves de graisse (15). Ainsi, si les animaux de laboratoire sont alimentés en fructose ou glucose, seuls les rats nourris de fructose développent une hyper-triglycéridémie marquée et une stéatose hépatique (22). En outre, les rats nourris au fructose vont également développer l’accumulation de graisse intra-abdominale, la résistance à l’insuline et une pression artérielle élevée, même si la consommation globale d’énergie est limitée (23, 24). Ces modifications sont similaires à ce qui est observé dans l’hibernation des mammifères (avant l’hibernation), ce qui fournit probablement un moyen de survie pendant une période de pénurie alimentaire (25). Fait intéressant, la vitamine C est connue pour bloquer partiellement les effets du fructose dans ce phénomène (26). A ce sujet, il est intéressant de noter qu’au fur et à mesure que les fruits mûrissent vers la fin de la saison estivale, la teneur en vitamine C diminue alors que la teneur en fructose augmente (27). Ainsi, les fruits sont une source de nourriture importante non seulement pour leur consommation d’énergie, mais aussi pour leurs effets métaboliques pour augmenter les réserves de graisse. En outre, les fruits sont les plus lipogénique à la fin de l’été, avant refroidissement saisonnier et une réduction de la disponibilité de la nourriture.
L’absorption du fructose dans l’intestin est largement médiée par la glut5 suivie par l’assimilation dans les hématocytes par l’intermédiaire de la glut2, où il est métabolisé par la fructokinase. Les niveaux de ces transporteurs ainsi que de la fructokinase sont connus pour être fortement variables chez les humains et d’autres espèces. À cet égard, nous avons récemment découvert que l’acide urique est un régulateur de glut5, de la glut2, et l’expression de la fructokinase dans une grande variété de types de cellules. De fait, l’augmentation aiguë de l’acide urique chez des rats par administration d’ un inhibiteur de l’uricase provoque une augmentation marquée de l’expression de la glut2, glut5 et fructokinase dans un grand nombre d’organes (Sanchez Lozada LG et al, manuscrit en préparation). Le mécanisme semble être dû aux effets pro-oxydatifd de l’acide urique dans le milieu intracellulaire. En effet, alors que l’acide urique est un antioxydant dans le milieu extra-cellulaire, des études récentes suggèrent qu’à l’intérieur de la cellule, l’acide urique agit comme un pro-oxydant en stimulant la NADPH oxydase (28). Ainsi, l’acide urique peut avoir un rôle clé dans l’augmentation de la sensibilité des animaux pour les effets métaboliques du fructose. En accord avec ce résultat, le développement de l’obésité et du syndrome métabolique (diabète) chez le rat en réponse à la teneur en fructose peut être largement évité par l’abaissement de l’acide urique (22).
Des études plus récentes suggèrent que l’acide urique peut avoir un effet direct et indépendant du fructose sur le gain de poids et l’accumulation de graisses. Plus précisément, l’acide urique provoque un dysfonctionnement mitochondrial avec des effets spécifiques engendrant une augmentation de l’accumulation de graisses à la fois par la synthèse des graisses et aussi en bloquant l’oxydation de ces graisses (Sánchez Lozada LG et al, manuscrit en préparation). En effet, l’élévation sensible de l’acide urique à l’aide d’un inhibiteur de l’uricase chez le rat entraîne l’accumulation de lipides dans le foie dans les 24 heures, et ceci n’est pas observé si l’augmentation de l’acide urique est empêchée. D’autres études ont suggéré des effets de l’acide urique sur la pression artérielle, sur la résistance à l’insuline, et l’activation des adipocytes (28, 29). En effet, Cheung et al ont récemment rapporté que les souris qui ne peuvent pas produire de l’acide urique (des souris knock-out XOR) ont un défaut central dans l’adipogenèse et ne parviennent pas à produire des matières grasses (30).
L’ARRÊT DE LA VITAMINE C CHEZ LES HUMAINS
Tous les êtres humains ont perdu la capacité de synthétiser la vitamine C (ascorbate). Cela est dû à une mutation de la L-gulono-gamma-lactone oxydase qui est censé s’être produit au cours de la fin de l’Éocène, il y a environ 30 à 40 millions d’années (31, 32). La mutation a impliqué tous les primates sauf les prosimiens.
L’ascorbate a de multiples fonctions mais l’une de ses principales actions est une fonction antioxydante. Fait intéressant, il a également un rôle dans le blocage du métabolisme du fructose. Ainsi, comme mentionné précédemment, des antioxydants comme la vitamine C sont connus pour bloquer en partie l’effet de fructose notamment dans l’induction du syndrome métabolique chez les animaux de laboratoire (26). La vitamine C permet également de réduire l’acide urique par la stimulation de l’excrétion de l’urate (33). De même, le fructose inhibe la synthèse de la vitamine C chez les mammifères qui sont capables de synthétiser cette vitamine (34). Par conséquent, la vitamine C peut être considérée comme un antidote aux effets du fructose pour stimuler le stockage des graisses. Sans surprise, les taux de vitamine C reflètent des changements inverse de l’acide urique qui se produisent dans le mammifère en hibernation (9).
La perte de la synthèse de la vitamine C a eu lieu au cours de l’Eocène, à une époque où il y avait un refroidissement global et une extinction importante des espèces de mammifères (35, 36). Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que la mutation de la L-gulono-gamma-lactone oxydase a peut-être été bénéfique aux premiers primates en augmentant les niveaux d’acide urique et en renforçant les effets du fructose (37). En d’autres termes, la mutation peut être apparue par l’intermédiaire d’un mécanisme parallèle comme proposé pour la mutation de l’uricase.
MECANISME PARALLELE CHEZ LES OISEAUX
Il est intéressant de noter que les oiseaux n’ont pas non plus d’uricase et qu’ils secrètent aussi de l’urate. Certaines lignées d’oiseaux perchés (les passereaux) ont également perdu la capacité à produire de l’ascorbate (38). En supposant que l’ascorbate est universellement nécessaire, nous supposons que les oiseaux qui ont perdu la capacité à produire l’ascorbate y ont accès par l’alimentation.
Cette perte occasionnelle de l’ascorbate avec un arrière plan génétique comme le manque d’uricase est l’équivalent, le miroir de la situation chez les primates, où l’uricase a été parfois perdue dans un fond génétique qui manque d’ascorbate. Ceci suggère que les espèces d’oiseaux formant le sous-ensemble qui accède à l’ascorbate par la nourriture, peuvent afficher une physiologie analogue à celle décrite ici pour les mammifères.
UNE RÉÉVALUATION DES PREMIÈRES HYPOTHÈSES SUR LA VITAMINE C ET L’ACIDE URIQUE
Au milieu des années 1950, Harman et al ont proposé que le stress oxydatif pourrait être en grande partie responsables du vieillissement (39). À cet égard, la perte de la synthèse de l’ascorbate par les primates de l’Eocène était un mystère, puisque l’ascorbate est un puissant antioxydant. Pauling a suggéré que la mutation peut avoir été la conséquence d’absence de besoins (40), puisque les primates consommaient de grandes quantités de vitamine C exogène présentes dans les fruits, qui étaient considérés comme la source dominante de nourriture. Cependant, une mutation accidentelle de la synthèse de la vitamine C ne pouvait expliquer pourquoi cette mutation est exprimée par tous les primates (à l’exception prosimiens), que celle-ci produit un avantage suffisant de la sélection naturelle pour remplacer le génotype précédent.
L’hypothèse principale qui a été utilisé pour expliquer la mutation de l’uricase a été proposé par Ames et al, ont suggéré que l’acide urique est un antioxydant puissant, et que la mutation a eu lieu en réponse à la mutation antérieure au niveau de la synthèse de la vitamine C (4). Selon cette hypothèse, l’absence de la vitamine C a donné lieu à une augmentation du stress oxydatif qui a des effets à la fois sur le vieillissement, le cancer et la mutation de l’uricase a donné lieu à une augmentation de l’acide urique qui pourrait fournir une activité antioxydante clé. Comme mentionné précédemment, l’acide urique est un antioxydant puissant qui peut bloquer les oxydants in vitro et dans l’environnement extracellulaire (4). Cependant, comme discuté ci-dessus, alors que l’acide urique est un antioxydant dans le milieu extracellulaire, une fois qu’il pénètre dans la cellule, il active la NADPH oxydase et provoque un stress oxydatif (28, 41). En outre, nous avons découvert que les effets pro-oxydatifs de l’acide urique peuvent être responsables de la manière dont l’acide urique altère le métabolisme du fructose.
CONCLUSION
Aucun humain ne possède l’enzyme clé dans la synthèse de la vitamine C et dans la dégradation de l’acide urique à cause des mutations génétiques de la L-gulono-gamma-lactone oxydase et de l’uricase, respectivement. Les deux mutations se sont produites au cours d’une période de refroidissement global associée à une pénurie de denrées alimentaires, et des études récentes suggèrent que ces mutations peuvent avoir eu un avantage de survie en augmentant les effets du fructose sur l’augmentation des réserves de graisse. Fait intéressant, ces effets ont été pro-survival médiés par l’augmentation du stress oxydatif. Cependant, la présence du sucre et du sirop de maïs à haute teneur en fructose dans l’alimentation américaine actuelle a grimpé en flèche, avec à peu près 30-50 fois plus d’apport en fructose depuis 1700 (15). Nous croyons que ces changements alimentaires, associés à la présence de notre double modification du génotype, est en grande partie responsable de l’épidémie actuelle d’obésité.
CONFLITS D’INTÉRÊTS POTENTIELS
Le Dr Johnson a un diplôme (et plusieurs autres en attentes) lié à la gestion de l’acide urique chez les patients souffrant d’hypertension et de maladies cardiovasculaires.
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